作者：常怡勇
根据世界卫生组织（WHO）《癌痛三阶梯止痛治疗指南》规定，要根据患者疼痛程度，有针性地选用不同性质、不同作用强度的镇痛药物。
轻度疼痛（1分≤NRS≤3分）可选用非甾体类抗炎药物（NSAID）和对乙酰氨基酚；中度疼痛（4分≤NRS≤6分）可选用弱阿片类药物或低剂量的强阿片类药物，可联合应用非甾体类抗炎药物或对乙酰氨基酚以及辅助镇痛药物；重度疼痛（7分≤NRS≤10分）：首选强阿片类药，并可合用非甾体类抗炎药物或对乙酰氨基酚以及辅助镇痛药物。
对于以上原则，临床医师一般都能掌握并遵守。但实际操作过程中还有很多细节问题不能忽略，有时往往细节决定成败。
非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚
1、非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚不宜合用。二者是癌痛治疗的常用药物，但若二者联合应用并不增加疗效而可能增加不良反应，故不主张联合使用。
2、注意不良反应和用药监测。非甾体抗炎药通常会引起消化性溃疡，胃肠道出血，血小板功能障碍，肾功能损伤、肝功能损伤和心脏毒性等不良反应。
上述不良反应的发生与药物的剂量和持续时间有关，因此使用非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚应定期进行风险评估和监测，项目包括：基础血压、尿素氮、肌酐、肝功能、全血细胞计数、大便隐血。
风险评估的内容包括：
肾毒性的高危人群：年龄>60岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使用其他肾毒性药物和经肾排泄的化疗药物；
胃肠道不良反应的高危人群：年龄>60岁、消化性溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍、长期使用或大剂量使用非甾体类抗炎药、同时使用皮质激素或低剂量阿司匹林；
心脏毒性的高危人群：心血管病史或心血管疾病或并发症高危患者，如果充血性心力衰竭或高血压病进展或恶化，停用非甾体抗炎药。
考虑到长期使用对乙酰氨基酚的肝脏毒性，对乙酰氨基酚和阿片类镇痛药的复方制剂使用须谨慎。
3、非甾体类抗炎药物与抗凝药物（如华法林或肝素）合用可显著增加出血风险，避免 在 预 防 性 或 治 疗 性 抗 凝 治 疗 的 情 况 下 口 服NSAIDs。外用 NSAIDs，如双氯芬酸凝胶或贴剂，可能适用于这类人群。
4、当非甾体类抗炎药或对乙酰氨基酚用药剂量达到一定水平时，再增加用药剂量并不能增强其镇痛效果，而药物不良反应将明显增加。
所以NCCN（美国国家综合癌症网络）成人癌痛指南（Version 3. 2019）规定正常肝功能患者日限制剂量为：布洛芬3.2 g/d，塞来昔布 0.4 g/d，对乙酰氨基酚 4 g/d（短期用药）或 3 g/d或更少（长期用药）。
但是根据《中华人民共和国药典临床用药须知》（2015版）规定：布洛芬日限制剂量为 2.4 g/d；塞来昔布 0.4 g/d，镇痛连用不超过 7 d；对乙酰氨基酚用于镇痛日剂量不宜超过 2 g/d，连用不宜超过10 d，用于骨关节炎日剂量不超过4g/d（疗程遵医嘱），复方制剂则不宜超过1.5 g/d。
如果需要长期单独使用非甾体类抗炎药或对乙酰氨基酚已达到限制性用量或不良反应无法耐受，可考虑更换为阿片类镇痛药；如为联合用药，则非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚剂量不应超过日限制剂量。
5、根据《麻醉药品和精神药品管理条例》有关规定，国家药品监督管理局、公安部、国家卫生健康委员会决定2019年9月起将含羟考酮复方制剂（如氨酚羟考酮）等品种列入精神药品管理：口服固体制剂每剂量单位含羟考酮碱>5 mg，且不含其他麻醉药品、精神药品或药品类易制毒化学品的复方制剂列入第一类精神药品管理；口服固体制剂每剂量单位含羟考酮碱不超过5 mg，且不含其他麻醉药品、精神药品或药品类易制毒化学品的复方制剂列入第二类精神药品管理。使用中应严格按相关规定执行。
阿片类药物
剂量个体化。阿片类镇痛药的有效性和安全性存在较大的个体化差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳药效（既充分镇痛又无不可耐受的不良反应），称为剂量滴定。除短效口服药物滴定方法外，也可使用缓释口服阿片类药物作为基础给药，备用短效阿片类药物治疗爆发痛的方法进行滴定。
对于阿片类药物未耐受患者，阿片类口服缓释制剂起始基础剂量可根据患者疼痛程度、身体状况来选择（一般口服缓释吗啡10～30 mg/q12 h给药或缓释盐酸羟考酮10～20 mg/q12h给药。
对于阿片类药物已耐受患者，可根据滴定前24 h阿片类药物用药总量确定基础给药剂量，尽可能在24h内使疼痛得到控制。如果阿片类药物不良反应不能缓解，患者疼痛强度<4分，滴定剂量可考虑减少10%～25%，然后重新评估镇痛效果并密切观察或随访。
维持用药。在中国常用的长效阿片类药物有吗啡缓释片、羟考酮缓释片和芬太尼透皮贴剂等。在应用长效阿片类药物期间，应备用短效阿片类（如吗啡口服即释剂、羟考酮口服即释剂、吗啡或羟考酮注射剂等）作为解救药物治疗爆发性疼痛。
爆发痛解救剂量为前24 h用药总量的10%～20%。每日短效阿片解救用药次数≥3次时，应当考虑将前24h解救用药剂量换算成长效阿片类药按时给药。
对于复杂机制的癌痛通常需要根据不同机制在阿片类药物的基础上联合使用其他相应的辅助镇痛药物，一般两种长效阿片类药物不联合使用。
等效剂量换算。一种阿片药物转换为另一种阿片类药物时，仍需仔细观察患者病情的变化，并进行个体化的剂量滴定。
减量或停药。如果阿片类药物需要减少或停止使用，应逐渐减少剂量。一般情况下，阿片类药物剂量可按照10％～25％每日剂量减少，直至日剂量相当于口服吗啡30 mg，2日后可考虑停药。
辅助镇痛药物
1、辅助镇痛药物可增强阿片类药物的镇痛效果，或直接产生一定的镇痛作用，辅助药物能够减少阿片类药物用量，常用于辅助治疗神经病理性疼痛、骨痛等。辅助用药的种类选择及剂量调整，需要个体化对待。
2、常用于神经病理性疼痛的辅助药物：包括抗惊厥类药物，用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛等，如加巴喷丁、普瑞巴林；抗抑郁药，用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样疼痛、烧灼样疼痛等。
该类药物也可以改善心情和睡眠，如阿米替林、度洛西汀和文拉法辛等；神经压迫或炎症试用糖皮质激素或非甾体药物；局部外用药物，利多卡因、双氯芬酸钠和氟比洛芬酯等的凝胶、乳膏或贴片。
3、常用于骨转移性癌痛的辅助药物：非甾体类药物；骨吸收抑制剂：双膦酸盐，地诺单抗；放射性核素；抗惊厥药物；抗抑郁药物；局部外用药物。
4、常用于癌性内脏痛的辅助药物：抗抑郁药物；肠梗阻治疗药物如类固醇激素、H2受体拮抗剂、抗胆碱能药和奥曲肽。
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