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Nature | 肠道环境“赐予”p53基因的两面派作用:抗癌or促癌
2020-07-30 16:14:19 浏览:58次 【


众所周知,人体内负责消化和吸收的小肠的长度比较长,正常情况下在4到6米之间,占胃肠道全长的70%~80%,而且,它的粘膜表面面积也比较大。尽管它如此长如此大,然而,小肠原发性肿瘤却极为罕见,只占胃肠道肿瘤的2%;而高达98%的肿瘤却发生在结肠中。
那么问题来了:与小肠比,结肠为什么这么容易产生癌变?
北京时间7月30日,发表在《Nature》上的一项新研究中,来自以色列希伯来大学的研究团队在研究肠道细菌与胃肠道癌的联系时可能已经找到了上述问题的答案。

他们发现,癌症突变本身并不一定是有害的。事实上,在某些肠道微环境中,这些突变实际上可以帮助机体对抗癌症,而不是使癌症扩散。
然而,如果肠道微生物组产生了某些高水平的代谢物,如在红茶和热可可等富含抗氧化剂的食物中发现的一些代谢物质,那么它就成为突变基因的温床,并将加速肠癌的生长。
小肠结肠这两个器官的一个主要区别是它们肠道细菌的水平小肠中的细菌比较少,而结肠中的细菌就很多了。
研究通讯作者、希伯来大学Lautenberg免疫学和癌症研究中心教授Yinon Ben-Neriah说:“肠道微生物组与人体健康现在已经成为热点研究领域。我们都知道它们有很多积极的作用,但在特定情况下,它们也会起到‘助纣为虐’的作用。”
先来说一下这个TP53,它是在每个细胞中都能找到的基因。它会产生一种可以充当细胞屏障的蛋白质,叫做p53。p53有基因守护者之称,可以抑制细胞中的基因突变。然而,当p53受损时,它不再保护细胞,而是被癌症策反,投入到敌军那里帮助肿瘤扩散和生长。
为了验证这一理论,研究人员将突变的p53(促癌版)蛋白质引入肠道。令人惊讶的是,小肠的反应是让突变的p53癌症驱动因子“改邪归正”,重新转变回正常的p53,而且变成比健康的p53更能抑制癌症生长的“超级抑制剂”。

图片来源:Nature
然而,当突变的p53被引入结肠时,它们并没有被“改邪归正”,而是保持了它们驱动癌症的特性,并促进了癌细胞扩散。
Ben-Neriah说:“我们当时被眼前的景象所吸引,肠道细菌对突变的p53蛋白具有双重作用在小肠中,它们完全改变了进程,转变为攻击癌细胞;而在结肠中,它们却在促进癌细胞生长。

图片来源:Nature
为了进一步验证他们的理论,即肠道菌群是导致突变p53在小肠中充当肿瘤阻滞剂而在结肠中充当肿瘤促进剂的主要因素,该研究团队使用抗生素来杀死结肠中的肠道菌群。结果发现,突变的p53就无法再帮癌细胞生长了。

图片来源:Nature
那么问题又来了:是什么让结肠癌扩散得如此之快?
研究人员经过仔细地分析后确定了罪魁祸首:肠道菌群产生了一种代谢物,也就是“抗氧化剂”。这种物质在红茶、热巧克力、坚果和浆果等食物中的含量很高。显然,当研究人员给小鼠喂食富含抗氧化剂的食物时,它们的肠道菌群加速了p53的“促癌”模式。
对于那些有结直肠癌家族史的患者,这一发现尤为重要。对于自身没有结肠问题及结肠癌家族史的请勿惊慌,一切如故
Ben-Neriah说:“科学地说,这是一个新领域。我们惊讶地看到肠道细菌在多大程度上影响了癌症发展,并在某些情况下它们完全改变了自己的性质。
展望未来,那些患结肠直肠癌的高危人群可能需要更加频繁地关注自己的肠道菌群,并对消化的食物、抗氧化剂和其他方面要做到三思而后行。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2541-0


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